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并为自身免疫疾病的临床诊断和治疗提供了新思

2019-08-09 13:04:14 军事解码196℃

  环形RNA是一类广泛表达、但在生物体内功能不详的新型非编码RNA分子家族。中国科学院生物化学与细胞生物学研究所陈玲玲研究组最新研究发现,环形RNA就像参与天然免疫系统调控稳定的“天使”一样,管理着抗病毒“卫士”——天然免疫因子PKR的活性。在细胞受到病毒感染时,环形RNA会被大规模“清除”从而释放抗病毒“卫士”PKR参与抗病毒免疫反应;而在抗病毒“卫士”PKR过度激活的自身免疫性疾病——系统性红斑狼疮疾病病人体内,环形RNA含量显著降低,无法作为天然免疫系统调控稳定的“天使”继续发挥功能。该研究为环形RNA在天然免疫中的重要功能研究奠定了基础,并为自身免疫疾病的临床诊断和治疗提供了新思路。4月25日,相关论文发表于国际权威学术期刊《细胞》上。

  人类基因组序列中仅1%~2%为蛋白质编码序列,而98%为非编码序列,其中很多是长非编码RNA包括环形RNA。近年来,随着科学技术的发展,隐身于细胞中数以万计的环形RNA逐渐浮出水面。但与已经被科学家反复深度剖析论证与人类生命活动密切相关的线形RNA相比,RNA分子家族的“新人”——环形RNA身上至今仍有许多未解之谜。

  研究组的前期研究证明,环形RNA生成速度缓慢,这类具有闭合环状结构的非编码RNA分子内部并不简单,倾向于形成16~26个碱基对茎环结构。它们独特的“造型”能够被天然免疫因子PKR识别并结合,因此,PKR活性受到抑制,可以避免体内因PKR过度激活引起的免疫反应。当病毒入侵细胞后,环形RNA会被核糖核酸酶RNase L大规模“切割”降解,而缓慢的环形RNA生成速度不足以回补这些被降解的环形RNA,PKR得以释放而进一步激活,引发一系列抗病毒的“连锁反应”。

  众所周知,红斑狼疮是一类人体自身免疫系统出现故障的疾病。研究人员通过检测系统性红斑狼疮病人体内免疫细胞发现,环形RNA含量相对正常人明显降低,PKR免疫因子一直处于过度激活状态,从而引发体内免疫应答系统过度“运转”。科研人员通过使用技术手段让环形RNA在病人来源的免疫细胞内数量增多,可以观察到过度激活“运转”的天然免疫因子PKR及其下游免疫信号通路被显著“控制”,进一步提示环形RNA就像参与天然免疫系统调控稳定的“天使”一样,管理着抗病毒“卫士”PKR的活性。

  这一发现不仅首次揭示了环形RNA的降解机制及其特殊的二级结构特征,并将环形RNA与天然免疫应答调控机制以及炎症性自身免疫疾病发病机制联系在一起开展研究,为免疫炎症的自身调控方式提出了新的观点,也为炎症性自身免疫疾病发病机制及未来的干预治疗提出了新的思路与潜在靶点。

  该研究由中国科学院生物化学与细胞生物学研究所陈玲玲研究组、中国科学院-马普学会计算生物学伙伴研究所杨力研究组与上海交通大学医学院附属仁济医院沈南研究组合作完成。

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